Chimiorésistance

La résistance d’un cancer aux médicaments anticancéreux est un problème majeur de la chimiothérapie. Un traitement est plus souvent arrêté à cause de son inefficacité, initiale (résistance primaire ou intrinsèque) ou progressive (résistance secondaire ou acquise), qu’à cause de sa toxicité. Cette résistance n’est parfois liée qu’à une mauvaise adéquation entre trois paramètres : la pharmacocinétique du médicament, son mécanisme d’action et les caractères de la cinétique cellulaire de la tumeur. Un médicament qui a une demi-vie brève dans l’organisme et n’agit que pendant une phase courte du cycle cellulaire, est peu actif si on l’administre en injection rapide, « en flash », et agit mieux après perfusion continue sur 24 heures. Un autre exemple de cette résistance « circonstancielle » est l’insensibilité des tumeurs cérébrales à des médicaments anticancéreux qui ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique séparant le courant sanguin des tissus nerveux.
La chimiorésistance est due à des mécanismes que développent les cellules tumorales, d’emblée ou lors de la progression qui les rend plus malignes, pour se protéger des médicaments (Figure). Vis-à-vis des antimétabolites, les cellules disposent de mécanismes de résistance spécifiques, valables pour une seule substance : le transport du médicament vers l’intérieur de la cellule est altéré ; l’activation qui lui permet de devenir une molécule efficace est diminuée; il est inactivé par des systèmes de détoxication; les cibles sur lesquelles il agit se modifient pour lui devenir insensibles : par exemple, l’amplification du nombre de copies du gène de l’enzyme-cible du méthotrexate, la dihydrofolate réductase, produit une quantité considérable d’enzyme que le médicament ne peut plus inhiber suffisamment.
Dans le cas des agents alkylants, la résistance est liée au transport ou à l’activation du médicament mais plus souvent à la réparation de l’ADN : certaines enzymes détachent le groupement alkyl fixé sur une base azotée de l’ADN ; d’autres excisent la base modifiée, la remplacent et refont la ligature de l’ADN : mieux ces systèmes fonctionnent, moins la cellule est sensible au médicament.
Face aux médicaments d’origine naturelle (alcaloïdes, antibiotiques anticancéreux), les cellules présentent souvent une résistance croisée, vis-à-vis de plusieurs d’entre eux; on parle de multidrug resistance ou résistance multiple. Des protéines de membrane sont responsables du transport actif de nombreux composés vers l’extérieur de la cellule. La mieux connue, appelée glycoprotéine P, produite par le gène MDR1, est un constituant normal de tissus qui éliminent des déchets (rein, foie, côlon). Sa production accrue dans les cellules tumorales leur permet de se protéger contre divers agents anticancéreux en les rejetant au dehors avant qu’ils n’agissent. On a fondé beaucoup d’espoirs sur la prévision de cette résistance croisée en mesurant l’activité de cette glycoprotéine qu’on a cherché par ailleurs à inhiber pour contourner son action. D’autres résistances croisées mettent en jeu des altérations de la topo-isomérase II. Enfin, le glutathion est impliqué dans une résistance croisée pour les médicaments détoxiqués par ce produit.
La résistance est donc un ensemble complexe de phénomènes, caractéristiques d’un médicament donné ou communs à plusieurs d’entre eux. Comprendre ces mécanismes et essayer de les circonvenir reste une préoccupation importante de nombreux laboratoires de recherche.

Jacques Robert., 16/5/2002
mise à jour le : 12/12/2005

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